甲基化反應(yīng)

簡述

在合成實驗室，大家經(jīng)常會接觸到甲基化反應(yīng)，一般經(jīng)常會對氮、氧、硫以及碳進(jìn)行甲基化(也可能對硅，磷等，這里不做介紹)；經(jīng)常用到的甲基化試劑一般為碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(較危險)、重氮甲烷三甲基硅烷、甲醛、三甲基鋁及甲基硼酸、甲基格氏試劑、四甲基錫及甲基鋅試劑等。

甲基化反應(yīng)

合成中經(jīng)常會對羧基，羥基，巰基，胺基以及碳進(jìn)行甲基化，下面將分類進(jìn)行簡單介紹。

氧或硫的甲基化

羧基的甲基化反應(yīng)比較常見，所用的試劑也很多，如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(較危險)、重氮甲烷三甲基硅烷等；比較常用的有硫酸二甲酯，碘甲烷，甲醇等。

1.草酰氯, DMF, DCM, 0度to rt,       0.5h （制備酰氯）

2.甲醇, rt, 12h   99% yield

WO2021151014 A1

氯化亞砜, 甲醇, ref, 18h    78% yield

DOI:10.1016/j.bioorg.2021.105185

硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯作為甲基化試劑的例子

重氮甲烷(較危險)、重氮甲烷三甲基硅烷也可作為甲基化試劑，由于重氮甲烷比較危險，一般是以一種前體的形式存放于冰箱，一般都是現(xiàn)做現(xiàn)用，使用時一定要注意安全。

羥基或巰基的甲基化，一般較為常用的試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，也會用到一些其它試劑，由于用途有限，這里就不再介紹。

苯酚類及苯硫酚類化合物的甲基化，所用試劑一般為碘甲烷，磷酸三甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，反應(yīng)類型比較簡單，一般不會出現(xiàn)副產(chǎn)物。

醇或硫醇類的甲基化所用試劑與苯酚類甲基化試劑較類似，一般也不會出現(xiàn)副產(chǎn)物。

如果底物上的氮、氧及硫都可以被甲基化，如何只單一的對氧或硫甲基化，而氮不被甲基化？由于硫的親核能力強于氧和氮，因此甲基化試劑優(yōu)先對硫進(jìn)行甲基化；當(dāng)?shù)孜锷现挥械脱蹩梢员患谆瘯r，一般采用下面兩種方法，可以大可能的對氧進(jìn)行甲基化。

Method A: 反應(yīng)中使用碳酸銀, 由于銀會和氧會形成特殊的結(jié)構(gòu)，因此碳酸銀的使用可以大限度(不能完全保證)保證只對氧進(jìn)行甲基化。

Method B: 當(dāng)使用三甲基叔氧鹽作為甲基化試劑時，只能單一的對氧或硫進(jìn)行甲基化。

氮的甲基化反應(yīng)

氮的甲基化常用的方法有碘甲烷(及其它甲基化試劑)、還原胺化、Eschweiler–Clarke反應(yīng)等，這里要提醒一下:用碘甲烷甲基化時，當(dāng)心會有季銨鹽生成的風(fēng)險；Eschweiler–Clarke反應(yīng)只能對氨基進(jìn)行甲基化，羥基和巰基不受影響，但是該反應(yīng)的甲基化效果比較徹底，只能以叔氮形式存在，但是不會生成季銨鹽。氮的甲基化就不再舉實例了。

碳的甲基化

烷基碳要進(jìn)行甲基化反應(yīng)，一般情況下該碳原子上要有吸電子基團(tuán)且該碳原子上要有氫。所用堿一般為強堿，如丁基鋰、鈉氫、HMDSLi(Na, K)及LDA等，所用甲基化試劑一般為碘甲烷(常用)、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯等。

芳環(huán)碳甲基化反應(yīng)一般需要進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，一般是芳基鹵(碘或溴)以及Ar-OTf參與的偶聯(lián)反應(yīng)，甲基化試劑有甲基硼酸(及其衍生物)，二甲基鋅，三甲基鋁甲基鋅試劑以及甲基格氏試劑等；也有文獻(xiàn)報道芳環(huán)上的鹵素先和丁基鋰成鋰鹽 ，然后再和甲基化試劑(硫酸二甲酯，碘甲烷等)反應(yīng)，進(jìn)行甲基化的方法。